T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）是血液系统常见恶性肿瘤，虽然联合化疗大大改变了T-ALL的疗效，但仍有20%儿童和50%成人患者死于这种疾病。对T-ALL驱动基因及异常信号通路的鉴定将会推动对其病理机制的了解，为制定更精准T-ALL诊疗方案提供重要依据。北京大学吴虹教授联合中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）竺晓凡教授团队和北京大学人民医院黄晓军教授，张乐萍教授团队完成165例T-ALL样本的外显子组测序和转录组测序，绘制了不同分子亚型T-ALL的突变图谱并对突变与临床预后进行了关联分析，证实不同分子亚型的偏好性突变同预后显著相关，并为T-ALL靶向治疗提供潜在靶点。研究结果于2022年2月4日以“Integrated Genomic Analyses Identify High-Risk Factors and Actionable Targets in T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia”为题发表在Blood Science 上。

本研究在165例样本中共检测出47个高频驱动基因突变及156个基因融合。结合转录谱和基因融合信息，研究人员将T-ALL分为LOM2/LYL1, HOXA, TLX和 TAL 四种亚型并研究了不同分子亚型的突变偏好性。其中RAS通路突变主要发生在非TAL亚型中，而PTEN通路突变主要发生在TAL亚型中。结合临床数据，研究人员通过生存分析进一步发现RAS通路突变与非TAL亚型不良预后相关，PTEN突变则与TAL亚型患者不良预后相关。尤为重要的是，应用人源化T-ALL小鼠模型，研究人员证实ERK抑制剂可以有效清除具有RAS信号通路突变的T-ALL细胞，显著延长小鼠生存期。该研究为靶向药物应用于T-ALL临床治疗提供重要理论依据，有望通过临床分型改善T-ALL患者的临床疗效。

上：与生存期相关的临床因素和突变信息；左下：非TAL亚型中RAS信号通路突变与患者预后的相关性；右下：TAL亚型中PTEN突变与患者预后的相关性。

北京大学生命科学学院、北大-清华生命科学联合中心吴虹教授，中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）竺晓凡教授，北京大学人民医院血液科主任、北大-清华生命科学联合中心黄晓军教授和北京大学人民医院儿科张乐萍教授为本文的共同通讯作者。吴虹实验室已毕业博士研究生祝海川博士（目前就职于武汉科技大学），博士研究生董冰洁和中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）张英驰副研究员为本文共同第一作者。该研究得到北大-清华生命科学联合中心、国家自然科学基金委以及细胞增殖与分化教育部重点实验室的资助。

原文链接：https://journals.lww.com/bls/Abstract/9000/Integrated_genomic_analyses_identify_high_risk.99969.aspx